Die Geschichte des Testosterons
Was sind Androgene?
Penisgrösse und Testosteron - Mythen und Fakten
Auswirkung des Testosterons auf die verschiedenen Geweben/ auf das Zentralnervensystem
Die Proteinbindungen des Testosterons - der Knackpunkt
Testosteron in verschiedenen Lebensphasen 
PADAM - ein neues Krankheitsbild

Testosterone in der Therapie - eine Präparate-Übersicht 

- orale Testosteronpräparate 

- Anwendung über die Mundschleimhaut

- Testosteron-Injektionen

- Transdermale Systeme

- Testosteron Implantate 

- Resorption über die Bronchial-Schleimhaut

- Nasale Anwendungsformen

 

 

Testosteron - was Sie darüber wissen müssen

 

 

PADAM - ein neues Krankheitsbild verlangt nach Interpretationshilfen der Laborwerte

Dr. med. Christian Sigg
Leitender Arzt des Instituts für Dermatohistopathologie und Andrologie
Regensbergstrasse 91
8050 Zürich

Tel. 01/312 47 57
Fax 01/311 21 27

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Die Geschichte des Testosterons

 

Schon seit frühester Zeit - dies beweisen zahlreiche teils exhibitionistische noch erhaltene Kunstgegenstände - vermuteten die Menschen einen Zusammenhang zwischen Jugend, Männlichkeit, Kraft und Hodengrösse. Der Verlust von Kraft und Energie wurde bereits im Altertum schwindenden Hodenfunktionen zugeschrieben und so erstaunt es nicht, dass zahlreiche, teils sehr abenteuerliche Behandlungsmethoden zur Verjüngung auch ältester Greise verbrieft sind. Manche dieser Methoden - wie Papst Innozenz VIII. erfahren musste - waren lebensgefährlich und wurden mit dem Tode bezahlt.

Es war dem Franzosen Brown-Séquard (1817-1894) - einem der Pioniere der Endokrinologie -vorbehalten, in einem legendären Selbstversuch auf die Möglichkeit aufmerksam zu machen, die fehlende Kraft (die er sehr richtig in einem flüssigen Stoff vermutete) durch Implantation von Hodengewebe zu ersetzen. Der damals 72jährige Brown-Séquard, beängstigend erschöpft und inaktiv, berichtete begeistert über die Wirkung seiner Therapie (die im Lichte der modernen Endokrinologie aber kaum über einen Plazeboeffekt hinausgehen konnte) Seine Imitatoren, wie z.B. der berühmte Voronoff, wurden durch Transplantation von Schimpansenhoden auf ältere, begüterte Männer steinreich. Den eigentlichen Stoff, dem Brown-Séquard die gefühlten Verjüngungseffekte zuschrieb, kannte man aber immer noch nicht. Erst 1931 gelang es Adolf Butenandt das Androsteron aus Urin zu isolieren und 1934 Ruzicka in Zürich, Androsteron aus Cholesterin zu synthetisieren (beide Leistungen wurden mit dem Nobelpreis bedacht) . Der Name Testosteron aber wurde schliesslich von Ernst Laqueur geprägt, einem nach Holland emigrierten jüdischen Wissenschaftler, der die Zeichen der Zeit sehr wohl erkannte und 1923 - zusammen mit van Swanenberg - die auf dem Endokrinologiesektor so erfolgreiche Firma Organon gründete.

 



Was sind Androgene ?

Androgene stellen eine Gruppe von Hormonen dar, die für die Ausbildung und Funktion der Gonaden, der sekundären Geschlechtsmerkmale, des Muskelapparates wie aber auch der Libido verantwortlich sind. Sie sind bekanntlich für die Stimulation der Spermatogenese essentiell. Beim Mann ist das Testosteron das im Blut vorkommende wichtigste Androgen. Rund 95% der 6-7 mg Testosteron, die pro Tag produziert werden, stammen aus den Hoden. Der überwiegende Rest wird von der Nebennierenrinde geliefert. Die physiologische Wirkung der Androgene, hauptsächlich des Testosterons, ist von der Anzahl der Moleküle abhängig, die in die Zelle gelangen sowie vom Grad der Umwandlung in weitere Metabolite innerhalb der Zelle. Erst die Wechselwirkung mit dem Rezeptor und die damit verbundenen Rezeptorenaktivierung führt zur Stoffwechselaktivität der Testosterone.

Die Synthese als auch in entscheidendem Masse auch die Sekretion des Testosterons geschieht unter dem Einfluss des LH und der zahlreichen heute erkannten parakrinen Funktionen. Da die Leydigzellen Androgene nicht zu speichern vermögen, muss die Synthese von Androgenen stets neu erfolgen.

Androgene - was bewirken sie ?

 

Die physiologische Wirkung des Testosterons kann nur in Organen erfolgen die Androgenrezeptoren aufweisen. Dazu gehören in erster Linie Muskel, Prostata Samenblasen Nebenhoden und Hoden, aber auch - in geringerem Masse - fast alle anderen Gewebe.

 

Androgenerezeptoren finden sich im Hoden in den Leydigzellen, aber auch in den perititubulären Zellen sowie in den Sertolizellen. Bemerkenswerter weise enthalten die Keimzellen selber keine Androgenrezeptoren. Ein Transskription und Translatation auf Zellebene ist damit für die Stoffwechselwirkung auf die Spermatogonien entscheidend.

 

 

 



Penisgrösse und Testosteron - Mythen und Fakten

Für das normale Penis - Wachstum sind sowohl Testosteron wie auch das hochwirksame Dihydrotestosteron DHT notwendig (während in der Pubertät das Penis-Wachstum mit der steigenden Testosteronkonzentration positiv korreliert, gehen schliesslich die Androgenrezeptoren im Penis beim Erwachsenen verloren, so dass späterer Testosertonmangel nicht zu einer Schrumpfung der Penisgrösse führt. Umgekehrt aber gelingt es nicht, durch Testosterone beim Erwachsenen den Penis nicht zum wachsen zu bringen und zu vergrössern !

 



Auswirkung des Testosterons auf die verschiedenen Gewebe

In der Embryonal-Entwicklung garantieren die Testosterone die sexuelle Differenzierung der Geschlechtsorgane, in der Pubertät die Entwicklung zum Mann und beim Erwachsenen den männlichen Phänotyp. Die anabolen Wirkungen gehen schliesslich ab dem 40. Lebensjahr schrittweise verloren, so dass mit zunehmendem Alter eine unphysiologische Situation entsteht.

 

Den wichtigsten Einfluss auf ein Gewebe übt das Testosteron auf die Muskulatur aus, die - im Gegensatz zu den Geschlechtsorganen - eine niedrige 5-alpha-Reduktase-Aktivität aufweist. Unter Testosteroneinwirkung kommt es in der quergestreiften Muskulatur zu einer Zunahme der Muskelmasse, die Zahl der Muskelfibrillen bleibt aber gleich. Auch am Herzmuskel hat Testosteron einen nachgewiesenen starken anabolen Effekt.

Androgene, aber auch Estrogene führen zu einer erhöhten Knochendichte und zu einer verstärkten Knochenmineralisation. In der Haut lässt sich ein Wachstum der Talgdrüsen beobachten (Testosterone spielen bei der Entstehung der Acne vulgaris eine zentrale Rolle), führen zur Ausbildung der klassischen sekundären Geschlechtsbehaarung und sind schliesslich für den Rückgang des frontotemporalen Haares (auf der Basis genetischer Veranlagungen) verantwortlich.

 

Und das Zentralnervensystem?

Während die Einflüsse des Testosterons auf das Kehlkopfwachstum allgemein bekannt sind, sind die Erkenntnisse über die Wirkungen der Androgene auf das zentrale Nervensystem erst jüngeren Datums. Testosteron hat ausgeprägte psychotrope Effekte und Einflüsse auf die Stimmungslage, das Selbstwertgefühl, Libido, Sexualverhalten und allgemeine Aktivitäten. Zusammenhänge zwischen räumlichem Vorstellungsvermögen, mathematischer Begabung und gar dem Kompositionstalent werden vermutet - die Beweise fehlen allerdings bis heute noch.

 

Währenddem Testosteron in der Leber zu einem eigentlichen geschlechts- spezifischen Muster für verschiedene Enzymsysteme führt und der Einfluss der Testosterone auf das hämatopoetische System über Rezeptorenaktivierung und direkten Einfluss auf die hämatopoetischen Stammzellen bestens bekannt ist, sind die Einflüsse des Testosterons auf das vaskuläre System Gegenstand aktiver Forschung. Da Herzinfarkte bei Männern bis zur 7.Dekade weitaus häufiger sind als bei Frauen wurde ein Einfluss der Geschlechtshormone vermutet. Bemerkenswert ist nun aber, dass Herzinfarkt-Patienten eher tiefe als hohe Testosteronwerte im Blut aufweisen.

 

 



Die Proteinbindungen des Testosterons- der Knackpunkt

 

Testosteron wird aus Cholesterin synthetisiert- der entscheidende Schritt im Transport des Cholesterins von der äusseren zur inneren Mitochondrienmembran wird durch das Steroigenic acute regulatory-Enzym ermöglicht. Über 5 verschiedene enzymatische Schritte wird das Cholesterinmolekül zunächst zu Pregnelonon übergeführt. Das Enzymsystem ist aber allerdings nicht in der Lage, jedes Pregnelononmolekül vollständig umzuwandeln, so dass Zwischenstufen bestehen bleiben.

 

Das hauptsächliche Produkt der Hoden ist Testosteron, daneben finden sich aber auch DHT, Androsteron, Androstendion, Progesteron und Pregnelonon. Die Umwandlung von Testosteron zu DHT erfolgt in den Zielgeweben, z. B. in der Prostata. Androstendion dient als Vorstufe zur extratestikulären Produktion von Estrogenen. Testosteron wird im Hoden nur zu einem sehr geringen Teil gespeichert, der weitaus grösste Teil wird direkt und ständig sezerniert.

 

Im Plasma wird Testosteron überwiegend in gebundenem Zustand transportiert. Zwei Proteine spielen dabei eine zentrale Rolle: Albumin und das Sexual-Hormon-Bindende Globulin SHBG. Dieses stellt ein Beta-Globulin dar, das in Hoden und Leber synthetisiert wird und rund 54% des Testosetrons bindet. Albumin seinerseits bindet 44% des Testosterons, so dass nur 2% in freier Form vorkommen Die Bindungsaffinität von Albumin ist etwa 100fach niedriger als diejenige von SHBG. Die Dissoziation des Testosterons vom Protein erfolgt unter Einfluss einer Glykokalyx in den Kapillaren zur eigentlichen biologischen aktiven Form - neuere Untersuchungen zeigen nun aber, dass auch der Testosteron-SHBG-Komplex an einen spezifischen Membrangebundenene Rezeptor ankoppeln und damit eine gewisse biologische Wirkung entfalten kann.

 

Testosteron ist nun das eigentliche Prohormon zweier wichtiger Hormone:

 

das hochwirksame Dihydrotestosteron DHT

Estradiol

 

Die Reduktion durch eine 5-a - Reduktase findet im Endoplasmatischen Retikulum statt. Es finden sich zwei Typen dieses Enzyms, die in den Geweben unterschiedlich lokalisiert sind: so findet sich der Typ 2 vor allem im Hoden und der Prostata, der Typ 1 dagegen in Haut, Leber und Hirn. Durch Bindung an den Androgenrezeptor findet nun die eigentliche Hormonwirkung statt. Dieser Rezeptor gehört zur Familie der steroidbindenden Hormonrezeptoren und induzieren eine Stimulation der Gensynthese.

 

 



 

Testosteron in verschiedenen Lebensphasen

 

Bereits während der Fetalzeit erfolgt eine beachtliche Stimulation der Androgensynthese, die durch DHT eingeleitet wird und ihren Höhepunkt in der 9.-14. Gestationswoche erreicht. Männliche Neugeborene zeigen Testosteronwerte, die fast die Konzentration Erwachsener erreichen, dann aber bis zum 6.Lebensmonat abfallen. Mit dem 7.Lebensjahr setzt schliesslich die Adrenarche (DHEA) ein und ab dem 10.Lebensjahr finden sich die ersten LH-Pulse.

 

Die normale Testosteronproduktion beim erwachsenen Mann beträgt nun 12- 30 nmol/l und unterliegt einer zirkadianen Rhythmus mit den bekannten Gipfeln in den Morgenstunden. Ab dem 40.Lebensjahr schliesslich erfolgt eine Verminderung des Testosterons um jährlich 1%. Gleichzeitig aber steigen unglücklicherweise die SHBG-Werte an, so dass die Konzentration des freien Testosterons ständig vermindert wird. Aus diesen Umständen ergibt sich das Bild des Partiellen Androgen-Defizits des Alternden Mannes PADAM (das aber in Tat und Wahrheit durch die Abnahme anderer Hormone und ihre Einflüsse wie Estradiol, Insulinresistenz, Wachstumshormone, DHEA und IGF-1 kompliziert wird)

 

 

 

20-29

Jahre

30-39 Jahre

40-49 Jahre

50-59 Jahre

60-69 Jahre

70-80 Jahre

 

BMI (kg/m2)

23,30

23,97

25,02

25,66

25,54

25,13

T (nmol/l)

22,46

20,45

18,22

16,57

14,20

13,65

mFT (pmol/l)

72,27

63,20

55,73

47,96

38,76

34,80

E2 (pmol/l)

102,90

94,17

90,76

81,02

78,82

80,37

IGF-1 (nmol/l)

29,33

24,35

22,74

20,48

18,02

16,38

SHBG (nmol/l)

45,54

46,20

51,92

55,34

74,21

83,11

 

Clinical Endokrinology 53; 689-895 2000 Blackwell Sciences

Die hier aufgeführten Normwerte in den verschiedenen Dekaden erlauben es, den Patienten bezüglich seiner Testosteron-Werte einzustufen. Jede Abklärung im Zusammenhang mit den Symptomen des PADAM darf aber nicht nur aus einer Testosteron-Bestimmung bestehen, sondern hat zwingend auch die weiteren, an der Entstehung des PEDAM-beteiligten Hormone zu berücksichtigen.



PADAM - ein neues Krankheitsbild

Der langsame aber stetige Rückgang der Testosteronproduktion und die verschiedenen, der Testosteronwirkung entgegenarbeitenden Mechanismen (wie die Erhöhung der SHBG-Werte, Abnahme des Estradiols und des Wachastumshormons) führen zum Erscheinungsbild des erworbenen Testosteronmangels (Partielles Androgen-Defizit des Alternden Mannes PADAM) Langzeitbehandlungen mit Testosteron und anderen Hormonen - entsprechend einer eigentlichen Hormon-Replacemnt-Therapie HRT beim Mann - werden in Zukunft die Lebensqualität der älteren Männer wesentlich verbessern und manche der bekannten Alterserscheinungen verzögern.

Treten Symptome eines PADAM auf und wurden weitere Begleiterkrankungen oder iatrogene Störungen (Medikamente) sorgfältigst untersucht, ausgeschlossen oder aber therapiert, so sind nach dem aktuellen Stand der Androgenforschung die Bemühungen, den Androgenspiegel auf Werte über 20 nmol(l und die Konzentrationen des freien Testosterons über 70 pmol/l anzuheben, angezeigt.

 

Von grosser Bedeutung für die Zukunft werden neben der Bestimmung des freien Testosterons die Bestimmung der Konzentration des bioverfügbaren Testosterons sein - die entsprechenden Labormethoden sind aber noch nicht in der Praxis erprobt und etabliert.

 

Durch eine adäquate Substitutionstherapie werden die Patienten zu integrierten Mitgliedern der Gesellschaft und erreichen eine zufriedenstellende Lebensqualität. Das allgemeine Wohlbefinden und die Aktivität des Patienten sind gute Parameter, um die Effektivität der Substitutionstherapie zu überprüfen. Bei guter Einstellung der Testosteronwerte sind die Männer aufgeweckt, aktiv und bei guter Laune, bei ungenügender Substitution aber inaktiv, lethargisch und neigen zu Depressionen. Wiedererlangte Libido und sexuelle Appetenz sind genauso charakteristische Merkmale einer suffizienten Ergänzungstherapie mit Testosteronen.

Androgen-Ersatz allein aber wird nie genügen, die volle Wirkung des Testosterons beim alternden Manne zu entfalten. Regelmässige körperliche und mentale Aktivitäten als gesundheitserhaltende und -fördernde Massnahmen werden die HRT begleiten müssen - diese Erkenntnis haben die bisherigen Untersuchungen zum Phänomen des PADAM in beeindruckend klarer Weise ergeben.

Welche Formen der Testosteron-Anwendung gibt es heute ?

 

 

 

Testosterone in der Therapie - eine Präparate-Uebersicht

 

Testosteron (der Name wurde erst 1923 vom Chemiker Laqueure geprägt) leitet sich chemisch von der Grundsubstanz aller männlicher Hormone (Androgene), dem Androstan, ab. Um dieses Molekül in der Behandlung verschiedener Hormonmangelzustände einsetzen zu können, wurden 1. Chemische Modifikationen am Molekül selber, 2. Sog. Veresterungen in Position 17 und 3. Unterschiedliche Applikationsformen entwickelt. Grundsätzlich bleibt allen Bemühungen ein Ziel gemeinsam, nämlich das natürliche Hormon allein in einer gut steuerbaren Form zur Anwendung bringen zu können.

 

Welche Anwendungsformen gibt es ?

Testosterone können grundsätzlich als Tabletten (peroral), als Injektionen, Implantate, über die Haut (transdermal), aber auch über die Nasenschleimhaut (nasal), Mastdarm (rektal) oder über die Bindehaut des Auges (konjunktival) oder die Mundschleimhaut (bukkal) angewandt werden.

Orale Testosteronpräparate

 

Der Versuch, natürliches Testosteron oral zu verabreichen, scheiterte zunächst am sog. First-Pass-Effekt der Leber, die das Hormon bei der ersten Kontaktnahme umwandelt und damit im Zielorgan unwirksam macht. Das einzige, heute noch verwendetet Präparat, das zur Zeit im Handel ist, versucht diesen negativen Effekt zu umgehen, indem das abgewandelte Molekül über die Lymphe aufgenommen wird und damit die Leberpassage umgehen soll. Leider ist die individuelle Aufnahmefähigkeit der Patienten so verschieden, dass dieses Präparat sich in verschiedenen Studien als problematisch erwies.

Anwendung über die Mundschleimhaut

 

Zu den neueren Entwicklungen gehören die Anwendungen über die Mundschleimhaut (bukkal). Dabei wird das Hormon in einen Zucker eingebaut, der die Aufnahme ins Blut gewährleisten soll. Die Blutspiegel an Hormonen steigen dabei in der Tat rasch an, fallen aber leider ebenso rasch wieder ab. Somit muss das Hormon mehrmals täglich zugeführt werden. Die unsichere Aufnahme über die Mundschleimhaut, die Tatsache, dass die Tablette vor der Freigabe des Hormons geschluckt werden kann und die oft zu trockene Mundschleimhaut älterer Menschen machen diese Anwendungsart unsicher und problematisch. Auch die neueren Entwicklungen wie der Einbau des Testosterons in eine schwer lösliche Matrix bedingen eine stundenlange Verweildauer der Lutschtabletten im Munde, was nach Erfahrungen mit anderen Medikamenten kaum praktikabel ist.

Testosteron-Injektionen

 

Wird natürliches Testosteron in den Muskel gespritzt, hat es nur eine sehr kurze Halbwertszeit. Deshalb sind Veränderungen am Molekül nötig, die eine verlangsamte Abbauzeit und lange Verweildauer ermöglichen. Die Injektionstherapie mit Testosteronen führt aber zu einem unnatürlichen sog. Sägezahnprofil mit anfänglich viel zu hohen und später rasch abfallenden Hormonkonzentrationen. Diese starken Schwankungen auszuschalten ist mit dieser Behandlungsart leider nicht möglich - Stimmungsschwankungen, unerwünschte Stimulation der Prostata und der sexuellen Aktivitäten sind die Folge. Das Postulat der Steuerbarkeit ist zudem nicht erfüllt

Transdermale Systeme

 

Die Anwendung über die Haut hat in den letzten Jahren aufgrund mehrere Vorteile an Boden gewonnen. Die Anwendung als Pflaster, wie sie bei der Frau für die Gabe von Oestrogenen schon lange erfolgreich angewandt wird, ist aber durch die Tatsache erschwert, dass beim Manne sehr viel höhere Dosen an Hormon zu applizieren und die Möglichkeiten der Haut zur Aufnahme der Hormone nur begrenzt sind. Werden diese Pflaster auf die Haut des Hodensacks geklebt, ist zwar die Resorption (Aufnahme) sehr gut, aber es erfolgt eine rasche Umwandlung in der Haut zu einem leider auch auf die Prostata ungünstig wirkenden Abbauprodukt des Testosterons (DHT). Zudem wird diese Art der Anwendung von den Patienten keineswegs geschätzt und ist heute weitgehend wieder verlassen. Bei der klassischen Pflastertherapie an jeder beliebigen Hautstelle aber müssen sog. Beschleuniger verwendet werden, die regelmässig zu unschönen und unangenehmen Rötungen und ekzemartigen Reaktionen führen. Auch diese Anwendung wurde deshalb bereits wieder weitgehend aufgegeben.

 

In Gel-Form ist die Testosterongabe durchaus praktikabel- ein entsprechendes Präparat stammt aus Frankreich und verwendet dabei ein potentes Testosteron-Abbauprodukt. Leider müssen zur Anwendung grössere Flächen bestrichen werden, die Resorption ist nicht in allen Hautpartien gleich und die Uebertragung von Hormonen durch direkten Körperkontakt (z. B. auch auf Kinder) ist möglich und schränkt die Anwendungssicherheit dieser Produkte stark ein.

Testosteron-Implantate

 

Die Möglichkeit, Testosterone als Implantate zu verwenden, wurde seit längerem studiert und fand auch im klinischen Alltag Anwendung. Das Postulat der raschen Absetzbarkeit und der Steuerbarkeit ist aber dabei aber keineswegs erfüllt, so dass dieser ( grundsätzlich einfachen und billigen) Behandlungsart leider keine Zukunft beschert war.

Resorption über die Bronchial-Schleimhaut

 

Testosterone können grundsätzlich auch über die Bronchialschleimhaut eingenommen werden, diese Applikationsform wurde bisher aber kaum beachtet. Da recht hohe Gesamtdosen an Hormonen verwendet werden müssen und da die Einnahme von Hormonen in Form eine Inhalationssprays weder angenehm noch erprobt ist, hat diese Form der Substitution bis heute keinen Eingang ins therapeutische Repertoire gefunden.

 

 

 

Nasale Anwendungsformen

 

Die unsichere Resorption über die Haut und über die Lymphe, die negativen Nebenwirkungen dieser Anwendungsarten, die unnatürlich hohen Blutspiegel der Injektionstherapien und die praktischen Hindernisse bei der bukkalen Anwendung haben die Suche nach echten und billigen Alternativen verstärkt, die schliesslich zur Entwicklung der nasalen Anwendungsform geführt haben. Damit dürfte endlich eine angenehme, wirksame, gut steuerbare und einfache Methode zur Testosteronsubstitution für den Patienten greifbar werden.

 

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